原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则

   本文主依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会211年发布的新版《原发性骨质疏松诊治指南》,就原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则进行介绍,以期帮助临床医生规范应用骨质疏松症防治药物。 
关键词 原发性骨质疏松症 诊治指南 药物治疗 
中图分类号R977 文献标识码C 文章编号16-1533(213)9-1-5 
Drugs in the treatment of primary 
osteoporosis and the following-up principles of their efficacy 
Zhang Zhenlin 
(Metabolic Bone Disease and Genetic Research Unit, Department of Osteoporosis and Bone Disease, 
Sixth People’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 2233, China) 
ABSTRACT According to the updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Primary Osteoporosis written mainly by the Branch of Osteoporosis and Bone Mineral Diseases of the Chinese Medical Society, this article introduces the drugs in the treatment of primary osteoporosis and the following-up principles of their efficacy so as to help the clinical doctors standardize the application of the drugs to prevent and treat osteoporosis. 
Key Words primary osteoporosis; guideline for the diagnosis and treatment; pharmaceutical treatment 
骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏而致骨脆性增加并易发生骨折的全身性骨病,常见于绝经后妇女和老年男性。骨质疏松症分为原发性和继发性两类。原发性骨质疏松症又可再分为绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。本文主依据中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会211年发布的新版《原发性骨质疏松诊治指南》1,就原发性骨质疏松症治疗药物及疗效随访原则进行介绍,以期帮助临床医生规范应用骨质疏松症防治药物。 
1 防治目的 
骨质疏松症初级预防是指对尚无骨质疏松、但具有骨质疏松症危险因素者应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第1次骨折;骨质疏松症二级预防是指对已患骨质疏松症或T值≤-2.5、或已发生过脆性骨折者的防治目的是避免发生或再次发生骨折。 
2 应用药物 
完整的骨质疏松症防治策略包括基础措施、药物干预和康复治疗。本文主介绍药物干预部分。 
2.1 需治疗的人群 
美国骨质疏松基金会推荐,对≥5岁的绝经后妇女或男性,具有如下一项就需药物治疗①髋部或脊柱骨折(包括临床或形态学骨折);②骨质疏松,即使用双能X线吸收仪(dual X-ray absorptiometry, DXA)检测股骨颈或腰椎1~4部位的T值≤-2.5;③低骨量,即DXA检测股骨颈的T值为-1~-2.5;④骨折风险评估(fracture risk assessment, FRAX)的1年髋部骨折风险≥3%或主骨折风险≥2%。中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布的新版《原发性骨质疏松诊治指南》与上述意见基本相同。 
但是,很多研究表明,约5%的脆性骨折发生于骨量减少的绝经后妇女中。以骨密度检测腰椎或股骨近端的T值达到-2.5为骨质疏松干预阈值,这忽视了对骨量减少人群的干预2。因此,临床上也应评估骨量减少患者的危险因素,对高风险者应及早进行药物治疗。根据国际骨质疏松基金会的建议,可对骨量减少患者评估以下危险因素①5岁以后发生过脆性骨折;②曾使用或正在使用糖皮质激素治疗;③类风湿性关节炎患者;④父母有髋部骨折史;⑤抽烟;⑥酗酒。同时伴有上述危险因素的骨量减少患者需使用抗骨质疏松药物治疗。 
2.2 骨质疏松防治药物 
防治骨质疏松的药物可根据主作用机制分为抑制骨吸收为主、促进骨形成为主或同时具有多重作用机制的药物。下面介绍国内已批准上市的骨质疏松防治药物的有效性和安全性。 
2.2.1 双膦酸盐类药物 
双膦酸盐类药物是焦磷酸盐的稳定类似物,与骨骼羟磷灰石有高亲和力,能特异性地结合到骨转换活跃的骨表面上而抑制破骨细胞的功能、抑制骨吸收。不同双膦酸盐类药物抑制骨吸收的效力差别很大,故临床使用时的剂量及用法也有所差异。 
1)阿仑膦酸钠 
适应证 治疗绝经后骨质疏松症、男性骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。 
疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。 
用法 口服片剂,7 mg、每周1次或1 mg、每日1次;如是阿仑膦酸钠7 mg和维生素D3 2 8 IU的复合片剂,则每周口服1次。为避免该药口服时对上消化道的刺激反应,建议空腹服药,用2~3 ml白开水送服,且服药后3 min内保持直立(站立或坐直)体位而不平卧。此外,在此期间避免进食牛奶、果汁等饮料以及任何食品和药品。
  注意事项 胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用。 
2)依替膦酸钠 
适应证 治疗原发性骨质疏松症、绝经后骨质疏松症和药物引起的骨质疏松症。 
疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低椎体骨折风险。 
用法 口服片剂,每次.2 g、每日2次,两餐间服用。该药以间歇性、周期性方案用药,用药2周后需停药11周,然后再开始第2周期用药。停药期间可补充钙剂及维生素D。服药后2 h内避免进食高钙食品(如牛奶或奶制品)以及含矿物质的营养补充剂或抗酸药。 
注意事项 肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用。 
3)伊班膦酸钠 
适应证 治疗绝经后骨质疏松症。 
疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。 
用法 静脉注射剂,每3个月经静脉输注1次2 mg(加至25 ml生理盐水中,滴注2 h以上)。 
注意事项 肌酐清除率<35 ml/min者慎用。  4)利塞膦酸钠  适应证 治疗绝经后骨质疏松症和糖皮质激素诱发的骨质疏松症。在有些国家也已被批准治疗男性骨质疏松症。  疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。  用法 口服片剂,5 mg、每日1次或35 mg、每周1次。服法同阿仑膦酸钠。  注意事项 胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎者应慎用。  5)唑来膦酸  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险。  用法 静脉注射剂,每年经静脉滴注1次5 mg(至少滴注15 min)。  注意事项 肌酐清除率<35 ml/min者慎用。用药后注意监测肾功能。  6)双膦酸盐类药物的安全性  双膦酸盐类药物的安全性总体较好,但仍应注意以下几点  (1)少数患者口服双膦酸盐类药物后可能发生轻度的胃肠道反应,包括上腹疼痛、反酸等食管炎和胃溃疡症状。因此,除严格按说明书服药外,有活动性胃及十二指肠溃疡或反流性食管炎患者应慎用。  (2)经静脉输注含氮双膦酸盐类药物后可引起一过性的发热、骨痛和肌痛等类流感样不良反应,但多会在用药3 d后明显缓解。对症状明显者可用非甾体抗炎药或普通解热止痛药对症治疗。  (3)进入血中的双膦酸盐类药物约6%以原形从肾脏排泄。对肾功能损害患者,应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。对经静脉输注用双膦酸盐类药物,每次给药前都应检测患者的肾功能。如患者的肌酐清除率<35 ml/min,则不宜用此类药物。此外,输注时间不应<15 min,液体量不应<25 ml。  (4)双膦酸盐类药物相关的下颌骨坏死罕见,且绝大多数发生于恶性肿瘤患者使用大剂量双膦酸盐类药物之后以及存在严重口腔健康问题如严重牙周病或经多次牙科手术等的患者中。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术的患者,不建议使用该类药物(正在使用者可停药半年以后或待骨吸收生化标志物水平达到正常后再施行手术,且手术后至少停用双膦酸盐类药物3个月)。  (5)目前没有大样本的临床研究表明心房纤维性颤动与双膦酸盐类药物治疗间有直接的相关性。  (6)虽有少数有关长期使用双膦酸盐类药物可能高非典型骨折发生率的报道,但确切原因尚不清楚,与双膦酸盐类药物间的关系也不确定。为安全计,可定期对长期使用双膦酸盐类药物的患者进行评估。  2.2.2 降钙素类药物  降钙素是一种钙调节激素,能抑制破骨细胞的生物活性和减少破骨细胞的数量、进而阻止骨量丢失并增加骨量。降钙素类药物的一大突出特点是能明显缓解骨痛,对骨质疏松性骨折或骨骼变形所致慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效,更适合用于有疼痛症状的骨质疏松症患者。目前临床应用的降钙素类药物有鲑降钙素和鳗降钙素两种。  1)鲑降钙素  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度。随机、双盲、对照临床试验显示,使用鲑降钙素鼻喷剂2 IU/d能降低发生椎体及非椎体骨折的风险、明显缓解骨痛。  用法 鲑降钙素制剂有鼻喷剂和注射剂两种。鼻喷剂的使用剂量为2 IU/d;注射剂的一般使用剂量为皮下或肌肉内注射5 IU/次,根据病情每周注射2~7次。鲑降钙素的目前推荐疗程是<3个月。  注意事项 少数患者有面部潮红、恶心等不良反应,偶有过敏现象(可按说明书求确定是否做过敏试验)。  2)鳗降钙素  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、明显缓解骨痛。  用法 注射剂,肌肉内注射2 IU/周。  注意事项 少数患者有面部潮红、恶心等不良反应,偶有过敏现象。过敏体质者慎用(可按说明书求确定是否做过敏试验)。  3)降钙素类药物的安全性  降钙素类药物的安全性总体良好。但近期研究表明,鲑降钙素有增加肿瘤发生的风险,故推荐短期使用,疗程限制在3个月以内。  2.2.3 雌激素类药物  雌激素类药物(包括雌激素补充疗法和雌、孕激素补充疗法)能抑制骨转换、阻止骨丢失,临床研究已证明能降低骨质疏松性椎体及非椎体骨折发生的风险,是防治绝经后骨质疏松症的有效药物。  适应证 6岁前的围绝经期和绝经后妇女、特别是有绝经期症状(如潮热、多汗等)及有泌尿生殖道萎缩症状的妇女。  禁忌证 雌激素依赖性肿瘤(乳腺癌、子宫内膜癌)、血栓性疾病、不明原因的阴道出血、活动性肝病和结缔组织病为绝对禁忌证。子宫肌瘤、子宫内膜异位症、有乳腺癌家族史、胆囊疾病和垂体泌乳素瘤患者慎用。   疗效 增加骨质疏松症患者的腰椎和髋部骨密度、降低发生椎体及非椎体骨折的风险,同时明显缓解绝经相关症状。  用法 有口服、经皮和阴道用多种剂型制剂;药物有结合雌激素、雌二醇、替勃龙等。治疗方案、制剂选择及治疗期限等应根据患者的个体情况决定。  注意事项 严格掌握适应证和禁忌证,绝经早期(6岁前)开始用药,但应使用最低有效剂量,同时定期(每年)进行安全性评估、重点是乳腺和子宫。  安全性 绝经后妇女正确使用雌激素类药物总体上是安全的,但需特别注意以下几点  (1)对有子宫的妇女长期只补充雌激素会增加子宫内膜癌的发生风险。因此,自2世纪7年代以来,对有子宫的妇女在补充雌激素的同时也适当补充孕激素,这可使子宫内膜癌风险消失。  (2)有关雌激素类药物治疗与乳腺癌的关系仍有争论,但其可能的风险不大,小于每年1例/1 妇女。乳腺癌仍是雌激素类药物治疗的禁忌证。  (3)雌激素类药物不应用于预防心血管病。没有心血管病危险因素的妇女,6岁前开始使用雌激素类药物可能对其心血管有一定的保护作用;已有血管损害或6岁后再开始使用雌激素类药物,则没有这种保护作用。  (4)雌激素类药物治疗会轻度增加血栓风险。血栓是雌激素类药物治疗的禁忌证。非口服雌激素类药物因无肝脏首过效应,这种风险可能较小,但需更多临床研究的证实。  (5)雌激素类药物不是同化激素,尽管大剂量使用时会因水钠潴留而致体重增加。绝经后妇女使用的雌激素类药物为低剂量,一般不会导致水钠储留。相反,有安慰剂对照临床试验显示,雌激素类药物治疗和安慰剂两组妇女的体重均有增加,且安慰剂组妇女的体重增加更明显。  总之,使用雌激素类药物治疗应进行全面的利与弊评估,开始治疗前必须评估患者是否有明确的治疗适应证并排除禁忌证,这是保证治疗利大于弊的基础。医生应与患者讨论可能的获益和风险、取得患者的知情同意,治疗前询问病史和全面体检、特别是检查子宫和乳腺。建议雌激素类药物治疗遵循以下原则①明确的适应证和禁忌证(保证利大于弊);②绝经早期(<6岁)开始用药的获益更大、风险更小;③使用最低有效剂量;④治疗方案个体化;⑤局部问题采用局部治疗方法;⑥坚持定期随访和安全性监测(尤其是对乳腺和子宫);⑦是否继续用药应根据每年进行的利弊评估结果而定。  2.2.4 甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)类药物特立帕肽  PTH是目前促进骨形成药物的代表性药物,间断性、小剂量给药有促进骨形成的作用。目前,国内市场供应的是重组人PTH 1-34即特立帕肽。  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 能有效治疗严重骨质疏松症,增加骨密度、降低椎体及非椎体骨折发生的风险。  用法 注射剂,一般用药剂量是2 ?g/d、皮下注射。  注意事项 在专科医生指导下使用。用药期间应监测血钙水平、防止高钙血症的发生。治疗期限不宜超过2年。  安全性 患者对特立帕肽治疗的耐受性总体较好,部分患者可能有头晕或下肢抽搐的不良反应。但有动物研究报告,特立帕肽可能增加成骨肉瘤的风险。因此,对合并Paget病、有骨骼疾病放射治疗史、肿瘤骨转移或合并高钙血症的患者,应避免使用特立帕肽。  2.2.5 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators, SERMs)雷洛昔芬  SERMs与雌激素不同,特点是与不同组织中的雌激素受体结合后会产生不同的生物效应。其中,雷洛昔芬能在骨骼中与雌激素受体结合,表现出类雌激素活性、抑制骨吸收,而在乳腺和子宫中则表现为抗雌激素活性,故不会刺激乳腺和子宫。  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 降低骨转换至绝经前水平、阻止骨丢失、增加骨密度、降低发生椎体骨折的风险。也能降低雌激素受体阳性的浸润性乳腺癌的发生率。  用法 口服,每日1片6 mg。  注意事项 少数患者用药期间会出现潮热和下肢痉挛症状,潮热症状严重的围绝经期妇女暂时不宜使用。  安全性 雷洛昔芬治疗的安全性总体良好。国外研究报告,该药有轻度增加静脉栓塞的危险性。因此,有静脉栓塞病史或有血栓倾向者如长期卧床或制动者禁用。  2.2.6 锶盐雷奈酸锶(strontium ranelate)  锶是人体必需的微量元素之一,与人体的许多生理功能和生化效应有关,在正常人体软组织、血液、骨骼和牙齿中都存在着少量的锶。人工合成的锶盐雷奈酸锶是新抗骨质疏松药物。  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 体外实验和临床研究均证实,雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞,具有抑制骨吸收和促进骨形成的双重作用。临床研究证实,使用雷奈酸锶治疗能显著增加骨密度、改善骨微结构、降低发生椎体及所有非椎体骨折的风险。  用法 口服2 g/d,睡前服用、最好在进食2 h之后。  注意事项 不宜与钙剂和食物同时服用,以免影响药物吸收。对肌酐清除率<3 ml/min的重度肾功能损害者,不推荐使用。  安全性 雷奈酸锶治疗的安全性总体良好,常见的不良反应包括恶心、腹泻、头痛、皮炎和湿疹,一般发生在治疗初期,程度较轻且多呈暂时性,可耐受。有少数对该药发生超敏反应的报告,多在用药3~6周出现。临床上如见服药后出现皮疹即应尽快停药,密切观察并及时处理,必时给予糖皮质激素治疗。静脉血栓风险高、包括既往有静脉血栓病史的患者应慎用雷奈酸锶。  2.2.7 维生素D类似物  包括骨化三醇(1, 25-二羟基维生素D3)和阿法骨化醇(lα-羟基维生素D3),其中前者因不再需经过肝脏和肾脏羟化酶羟化就有生物活性,故又被称为活性维生素D。阿法骨化醇需经25-羟化酶羟化为骨化三醇后才具生物活性。维生素D类似物更适用于老年人、肾功能不全以及1α-羟化酶缺乏的患者。   1)骨化三醇  适应证 治疗骨质疏松症。  疗效 适当剂量的维生素D类似物能促进骨形成和矿化并抑制骨吸收。研究表明,维生素D类似物对增加骨密度有益,能增加老年人的肌肉力量和平衡能力、降低跌倒的危险,进而降低骨折风险。  用法 口服,.25~.5 μg/d。  注意事项 长期使用应注意监测血钙和尿钙水平。  2)阿法骨化醇  适应证 治疗骨质疏松症。  疗效 适当剂量的维生素D类似物能促进骨形成和矿化并抑制骨吸收。研究表明,维生素D类似物对增加骨密度有益,能增加老年人的肌肉力量和平衡能力、降低跌倒的危险,进而降低骨折风险。  用法 口服,.5~1. μg/d。  注意事项 肝功能不全可能会影响疗效,不建议用于这些患者。  3)维生素D类似物的安全性  使用上述剂量的维生素D类似物治疗骨质疏松症总体上是安全的。长期使用应定期监测血钙和尿钙水平。可与其他抗骨质疏松药物联合使用。  2.2.8 维生素K2四烯甲萘醌  四烯甲萘醌是维生素K2的一种同型物,是γ-羧化酶的辅酶,在γ-羧基谷氨酸的形成过程中起着重作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理效应所必需的。动物实验和临床试验显示,四烯甲萘醌可促进骨形成并有一定的抑制骨吸收作用。  适应证 治疗绝经后骨质疏松症。  疗效 增加骨质疏松症患者的骨量、降低骨折发生的风险。  用法 成人口服15 mg、每日3次,饭后服用(空腹服用时吸收较差)。  注意事项 少数患者出现胃部不适、腹痛、皮肤瘙痒、水肿和肝转氨酶水平暂时性轻度升高。禁用于服用华法林的患者。  2.2.9 中成药  国内批准了数种治疗骨质疏松症的中成药,多数有缓解症状、减轻骨痛的疗效。但中成药缺乏有关改善骨密度、降低骨折风险的大型临床研究,长期疗效和安全性需进一步研究。  3 疗效评估和随访求  防治骨质疏松药物的疗效评估应当包括是否能高骨量和骨质量、最重的是能否降低骨折风险。  目前,临床上对防治骨质疏松药物的疗效评估和监测内容包括3①疼痛、活动功能和生活质量等改善;②骨密度检测;③骨转换生化指标的检查、至少在骨吸收和骨形成指标中各选一项。使用DXA检测腰椎1~4和左侧股骨近端部位的骨密度对了解治疗后的骨量变化、预测骨折发生风险具有重意义,可每年检测1次。骨密度变化达到3%~5%以上具有临床意义,骨密度没有变化或者轻微下降说明药物治疗失败或者换用药物无效。应注意检测的误差等,良好的质量控制和规范操作对DXA检测非常重。其他评估手段如骨转换生化指标的变化等可每半年检测1次。此外,骨折是否发生、跌倒次数是否减少、活动功能是否改善等均是药物疗效的评估内容。  部分患者使用抗骨质疏松药物治疗后的骨密度继续下降或没有变化,此时临床上应特别注意如下可能的原因4①治疗期间体重是否下降?②是否存在其他伴随疾病或者诊断是否有误?③药物是否按求在服用?④补充的钙剂和维生素D是否充足?⑤骨密度检测是否标准化?  参考文献  1 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南J. 中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 211, 4(1) 2-17.  2 Khosla S, Melton LJ 3rd. Clinical practice. Osteopenia J. N Engl J Med, 27, 356(22) 2293-23.  3 章振林, 胡伟伟. 原发性骨质疏松的药物选择原则——临床应关注的一些问题J. 中国实用内科杂志, 211, 31(7) 51-511.  4 Francis RM. Non-response to osteoporosis treatment J. J Br Menopause Soc, 24, 1(2) 76-8.  (收稿日期213-4-7)